Gefällt Ihnen dieser Artikel? Er wurde für den HAE-Patientenkongress im Oktober 2007 geschrieben. Wenn Sie ebenfalls einen Text zum Thema HAE benötigen, wenden Sie sich bitte an mich.
	Das Herditäre Angioödem (HAE) Das Hereditäre Angioödem ist eine seltene Erkrankung, die autosomal dominant vererbt wird. Sie zeigt sich anhand von rezidivierenden Schwellungen im Gesicht und den Extremitäten, aber auch im Gastrointestinaltrakt. Dem Leiden liegt ein Defekt im Gen des C1-Esterase-Inhibitors zugrunde. Er betrifft je nach Ausprägung der Krankheit die Regulation des Gens oder führt zu einer inaktiven Form, die sich im Plasma anhäuft. Geschichte 1876 beschrieb der Schotte John Laws Milton einen Angioödem-Patienten mit einer "Riesen-Urtikaria". Sechs Jahre später prägte der deutsche Internist und Chirurg Heinrich Irenaeus Quincke den Begriff "Angioneurotisches Ödem" zur Beschreibung der Krankheit. Auch heute ist das Angioödem noch unter dem Namen "Quincke-Ödem" bekannt (1). Sir William Osler entdeckte 1888 die erbliche Grundlage einiger Angioödem-Patienten. Rund 30 Jahre später beschrieben J.R. und T.R. Crowder den autosomal dominanten Erbgang des Hereditären Angioödems (HAE). 1963 berichteten Donaldson und Evans, dass HAEs häufig mit einem niedrigen Spiegel an C1-Esterase-Inhibitor verbunden sei, einem Plasmaprotein, das bei der Regulation des Komplementsystems von entscheidender Bedeutung ist. 1986 wurde schließlich dieses Glycoprotein auf Chromosom 11 gemappt und kloniert. Seitdem sind mehr als einhundert verschiedene Mutationen in diesem Bereich beschrieben, die mit der Krankheit assoziiert sind (2,3). Genetik Zumeist sind es Punktmutationen und kleinere Deletionen sowie Insertionen, die bei einem DNA-Screen von HAE auftauchen. In 15-20 Prozent aller Mutationen finden sich jedoch auch größere DNA-Rearrangements, ebenso partielle Duplikationen oder Deletionen. Sie kommen vor allem in Bereichen mit kurzen repetitiven DNA-Sequenzen vor, den so genannten "Alu-Repeats" (1). Diese DNA-Abschnitte im Bereich des C1-Esterase-Inhibitor-Gens stammen von 7SL RNA-Genen ab, Nukleinsäuresequenzen, die zwar abgelesen aber nicht translatiert werden und für den intrazellulären Transport von Proteinen zuständig sind. Mutationen führen zu Defekten bei der Transkription des Inhibitor-Gens oder zu einem Block bei der Sekretion schadhafter Moleküle (1). Im Plasma dieser "Typ 1" HAE-Patienten fehlt das entsprechende Protein völlig. Dagegen sorgen beim HAE-Typ 2 in etwa 15-20 Prozent der HAE-Patienten Punktmutationen für defekte Moleküle, die im Plasma nachweisbar sind. Symptome Beide Erscheinungsformen lassen sich in der Klinik nicht unterscheiden. Bereits im Kindesalter tritt in den meisten Fällen ein kutanes Ödem auf. 75 Prozent aller Patienten zeigen die Symptome bereits in den ersten zwei Lebensjahrzehnten. Die Patienten spüren ein Prickeln oder einen Spannungsreiz, der sich innerhalb weniger Stunden zu einem Ödem entwickelt. Manchmal begleitet ein erythematöser Ausschlag die Schwellung, die innerhalb von 3-5 Tagen wieder verschwindet. Die massiven Ödeme betreffen Gesicht, Hals, Extremitäten oder auch Genitalien. An der Schleimhaut innerer Organe verursachen sie meist heftige Schmerzen, die den Arzt nicht selten in die Irre führen und einen ein akutes Abdomen vortäuschen. Kolikartige Krämpfe, Erbrechen oder Durchfall sind häufige Symptome. Bis das Erwachsenenalter erreicht ist, nimmt die Stärke der Attacken zu. Studien von Konrad Bork und Kollegen von der Universität Mainz (4) haben gezeigt, dass rund die Hälfte aller HAE-Patienten im Laufe ihrer Krankheit ein Larynxödem entwickeln. Vor allem diese Schwellungen im Kehlkopfbereich mit der Möglichkeit einer kompletten Obstruktion der Luftröhre sind für die hohe Sterblichkeit von HAE (30-50% bei undiagnostizierter Krankheit) verantwortlich. Verschiedene Faktoren können die plötzlich auftretenden Schwellungen auslösen, ein eindeutiger Trigger ist jedoch bisher nicht bekannt. Häufig lassen sich die Attacken mit Stress, Verletzungen, Insektenbisse oder Infektionen in Beziehung setzen. Bei Frauen spielen möglicherweise auch Veränderungen im Hormonspiegel bei der Menstruation, der Einnahme von Kontrazeptiva oder beim Eintreten der Menopause eine Rolle. Auch die Häufigkeit der Attacken variiert sehr stark sowohl zwischen Betroffenen als auch beim Patienten selber. Die Zeitspanne zwischen den Attacken reicht dabei von wenigen Tagen bis zu mehr als einem Jahr. Diagnose Im Routine-Blutbild bleibt HAE meist verborgen. Blutsenkung und Leukozytenzahl bleiben auch während der Attacken normal. Im Verdachtsanfall können immunologische und funktionelle Messungen des C1-Esterase-Inhibitors das Angioödem nachweisen. Bei Gesunden liegt die Plasmakonzentration bei 15 bis 35 mg/dl, bei Betroffenen vom Typ 1 liegt der Wert unter 15mg/dl. Um den Verlust der Inhibitor-Funktion bei Typ 2 festzustellen, gehört ein Funktionstest des Enzyms zur vollständigen Differentialdiagnostik. Da das Fehlen dieses Proteins das Komplement-System beeinträchtigt, kann eine Bestimmung von C2, C3 und C4 die Verdachtsdiagnose bestätigen. Fast immer ist der C4-Spiegel erniedrigt, während C3 und C1q im Normbereich bleiben (5). Wenn die Familienanamnese bekannt ist, kann eine frühe HAE-Diagnose in vielen Fällen das Leben des Patienten retten. Bei nicht erkannter Krankheit verstarb früher jeder dritte Patient vorzeitig. Epidemiologie In Europa liegt die Prävalenz von HAE zwischen 1:10 000 und 1: 50 000 (1). In Deutschland sind in den Selbsthilfegruppen etwa 500 Personen registriert. Die Dunkelziffer dürfte jedoch nach Expertenschätzungen bis zu zehnmal so hoch sein. Genaue epidemiologische Daten sind immer noch schwer zu bekommen. In den letzten Jahren fanden die Forscher bei neudiagnostizierten Fällen der Krankheit eine Zunahme der Spontanmutationen um rund 50 Prozent. Zur Untersuchung der HAE-Verbreitung wären daher bessere epidemiologische Daten dringend notwendig (1). Pathophysiologie: Der Defekt bei HAE betrifft ein Protein, das die meisten Zuckerketten aller menschlichen Plasmaproteine aufweist. Nach wie vor ist die Rolle dieser Seitenketten nicht bekannt. Der 478 Aminosäuren lange einkettige C1-Esterase-Inhibitor gehört zu der Familie der Serpine (= Serin Protease-Inhibitoren) und beeinflusst mehrere Stoffwechselsysteme. Er funktioniert als Regulator im klassischen und alternativen Weg des Komplement-Systems und beeinflusst die Faktoren XIa und XIIa des Gerinnungssystems. Im Kallikrein-Kinin-System inaktiviert das Enzym das Kallikrein im Plasma. Serpine inaktivieren Proteasen durch die Bindung an ein reaktives Zentrum ihres Partners und spalten dabei eine Peptidbindung. Eine kovalente Bindung zwischen Inhibitor und Protease führt zu einem Komplex beider Moleküle. Auch der Inhibitor verliert bei dieser Reaktion irreversibel seine Funktion (6). Klinische und in-vitro-Daten sowie Versuche mit Mausmodellen weisen darauf hin, dass Bradykinin wahrscheinlich die Schlüsselrolle bei den Angioödem-Attacken spielt. Der externe Auslöser der Attacken führt somit zu einem Verbrauch des Inhibitors durch die Bindung an Moleküle des Komplement- und Gerinnungssystems. Ohne den Inhibitor verliert die Regulation beider System eines ihrer Schlüsselelemente. Der Spiegel an C4 und C2 fällt stark ab und führt zu einer vermehrten Synthese von Bradykinin. Dieser Faktor sorgt für eine erhöhte Gefäßpermeabilität und lässt sich während der akuten Ödeme in erhöhter Konzentration nachweisen (6,7). Therapie Für eine langfristige HAE-Prophylaxe kommen vor allem Androgen-Derivate in Frage. Durch die von ihnen angeregte Proteinproduktion erhöht sich auch der Spiegel des C1-Esterase-Inhibitors. Allerdings fördern diese Präparate auch die Virilisierung bei Frauen, fördern den Muskelaufbau und beeinflussen über den Hormonhaushalt auch die Psyche der Patienten. Weitere mögliche Nebenwirkungen betreffen die Funktion von Leber und Niere. Daher erfolgt eine solche Therapie meist nur bei Patienten, die unter sehr häufigen Attacken leiden und aufgrund der schlimmen Entstellung bei einer Schwellung im Gesicht und der starken Beschwerden einen deutlichen Verlust der Lebensqualität erleiden. Zur Behandlung akuter Attacken hat sich ein C1-Esterase-Inhibitor-Konzentrat bewährt. Innerhalb weniger Stunden erhöht eine Injektion den Plasmaspiegel des Enzyms und lässt die Schwellungen zurückgehen (8). Weitere in der Erprobung befindliche Präparate sind ein Bradykinin-Rezeptor-antagonist, ein Kallikrein-Inhibitor sowie ein rekombinanter C1-Esterase-Inhibitor (9). (1) Marco Cicardi, Angelo Agostoni: Hereditary Angioedema; New England Journal of Medicine (334), 1666-67 (1996) (2) Michael Frank: Hereditary Angioedema; Curr ent Opinion in Paeditrics (17), 686-689 (2005)  (3) Bruce L. Zuraw: Current and future therapy for hereditary angioedema; Clinical Immunology (114), 10–16 (2005) (4) Konrad Bork, Jochen Hardt , Karl-Heinz Schicketanz und Nina Ressel: Clinical studies of sudden upper airway obstruction in patients with hereditary angioedema due to C1 Esterase-Inhibitor deficiency; Archives of Internal Medicine (163), 1229-35 (2003) (5) Michael Frank: Hereditary Angioedema; http://www.emedicine.com/med/topic420.htm (2006) (6) Alvin E. Davis III: The pathophysiology of hereditary angioedema; Clinical Immunology (114), 3–9 (2005) (7) Ian R. MacKay and Fred Rosen: Complement; New England Journal of Medicine (344), 1058-1066 (2001) (8) http://www.schwellungen.de (9) http://www.hereditaryangioedema.com/hae_clinical_trials.php
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