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	Zytokinsturm - wenn die Abwehr Amok läuft Die zwei Experimente hatten auf den ersten Blick wenig miteinander zu tun. Mitte des Jahres 2006 verabreichten Wissenschaftler im Hochsicherheitslabor der kanadischen Gesundheitsbehörde in Winnipeg sieben Makakenaffen eine Spritze mit einem Virenkonzentrat. Welche Folgen eine Infektion des Menschen mit einem solchen Erreger hatte, wusste man bisher nur aus Beschreibungen anfangs dieses Jahrhunderts. Eine Epidemie in den Jahren 1918-1920 kostete damals mindestens 20 Millionen Menschen das Leben. Die Wirkung des Medikaments an Affen, das Ärzte ein paar Monate früher sechs jungen Versuchspersonen in einem Krankenhaus nördlich von London verabreichten, kannte man dagegen recht gut, die Wirkung an Menschen wollte man nun erstmals testen. Die Versuchsobjekte reagierten auf die Spritzen recht ähnlich. Nur intensiver medizinischer Versorgung verdankten die jungen Leute in London ihr Leben, die an der Studie von TGN1412 teilgenommen hatten. Der Antikörper war eigentlich dazu gedacht, dem Immunsystem Angriffe gegen den eigenen Körper auszutreiben und damit Krankheiten wie Rheuma oder Multiple Sklerose zu lindern. Die Affen, denen die Forscher in Kanada die rekonstruierten Viren der spanischen Grippe spritzten, hatten nicht so viel Glück. Aufgrund ihrer schweren Krankheitssymptome wurden die meisten von ihnen nach einer Woche eingeschläfert. Sowohl die Viren als auch der neuartige Antikörper riefen im Körper eine Überreaktion des Immunsystems hervor, einen so genannten Zytokinsturm. "Normalerweise dienen Zytokine der Kommunikation zwischen Zellen, um nach einer Infektion wirkungsvoll gegen den Eindringling vorzugehen", so beschreibt Professor Stephan Ludwig vom Institut für molekulare Virologie der Universität Münster die Verständigung der Zellen des Immunsystems mit entsprechenden Botenstoffen bei einer feindlichen Invasion. Manchmal jedoch geht die Kontrolle über dieses fein abgestimmte System verloren und die Immunzellen antworten viel stärker, als es eigentlich notwendig wäre. Der Begriff "Zytokinsturm" stammt ursprünglich von dem amerikanischen Onkologen James Ferrara, weiß Professor Ernst Holler von der Universität Regensburg. Ferrara beschrieb anfangs der 90er Jahre zum ersten mal eine unkontrollierte Ausschüttung von Zytokinen bei der Transplantation von Knochenmark, um das Immunsystem von Leukämie-Patienten wiederherzustellen. Dabei reagieren die Abwehrzellen der Spenders gegen das ihnen unbekannte Gewebe des Empfängers, es kommt zu einer "Graft versus Host Reaktion". Die Akteure setzen innerhalb weniger Stunden ein ganzes Netzwerk von Botenstoffen zur Kontrolle von Entzündungen frei. Es  kommt zu einer heftigen Reaktion im gesamten Körper. In der Zeitschrift "Nature" am 18. Januar dieses Jahres veröffentlichte das Forscherteam um Darwyn Kobasa von der Nationalen Kanadischen Gesundheitsbehörde das Ergebnis der Virusinfektion in Affen. Es liefert endlich eine Erklärung dafür, warum der Spanischen Grippe des Jahres 1918 gerade so viele junge und kräftige Personen im mittleren Alter zum Opfer fielen: Das Influenzavirus bringt das Immunsystem dazu, aus allen Rohren zu schießen, und damit nicht nur die Viren, sondern auch den eigenen Körper zu treffen. Die Signale führen zu Entzündungen, die Gewebe im ganzen Körper schädigen. Wie Kobasa bei seinem Experiment herausfand, braucht das Immunsystem dazu nur Minuten bis Stunden. Die jährlich wiederkehrenden Grippewellen in Europa und Amerika sind dagegen eine Bedrohung vor allem für ältere Menschen und solche mit geschwächter Abwehr. Die Viren befallen nur einen kleinen Teil des Bronchialsystems. Der tödliche 1918-Virus zerstörte dagegen das gesamte Lungengewebe. Doch die Versuche in Winnipeg haben nicht nur medizinhistorischen Charakter: Menno de Jong von der Universität Oxford beschrieb in der Fachzeitschrift "Nature Medicine" im Sommer letzten Jahres ganz ähnliche Symptome der der grassierenden H5N1-Stämme der Vogelgrippe beim Menschen. Diejenigen, die an der Infektion starben, hatten die höchste Menge an Virus im Blut und auch die höchsten Zytokinspiegel. Der Ausnahmezustand des Immunsystems wäre daher wohl maßgeblich an der verheerenden Wirkung einer Vogelgrippe-Pandemie beim Menschen beteiligt, schlußfolgert de Jong. . Das Antikörper-Präparat, das die Ärzte sechs jungen Leute am 13. März 2006 injizierten, hatte sich in früheren Versuchen im Labor und mit Versuchstieren als vielversprechender Wirkstoff erwiesen. Er sollte regulatorische T-Zellen aktivieren, Kontrollinstanzen des Immunsystems, die den Angriff auf den eigenen Körper eindämmen. Damit, so hofften die Entwickler, könnten dann Krankheiten wie Rheuma oder Multipler Sklerose besser behandelt werden. Noch Im Jahr zuvor beschrieb eine Veröffentlichung in der Fachzeitschrift "Annals of Rheumatic Diseases" an Hand von Nagerexperimenten, dass ein solcher Wirkstoff keinen Zytokinsturm hervorrufen würde. Genau das aber geschah innerhalb weniger Stunden nach der Infusion in Nord-London. Auch bei ihnen wurde das Lungengewebe angegriffen. Außerdem griff die massive Entzündung auf Niere oder Leber über - immer mehr Organe versagten. Warum es zu diesen Folgen kam, ist immer noch ein Rätsel, über das heftig spekuliert wird. Die eingesetzte Expertenkommission der englischen Aufsichtsbehörde MHRA fand, "dass eine unvorhergesehene biologische Wirkung" die wahrscheinlichste Ursache für den Unfall sei. Einen Fehler in den vorhergegangenen Tests mit dem Wirkstoff fand sie nicht. Frederica Marelli-Berg vom Imperial College in London glaubt dagegen die Ursache gefunden zu haben. Im Januar auf einem Kongress von Transplantationsforschern nahe Paris stellte sie ihre These vor, dass sich Zellen, die der Antikörper aktivierte, im Körper anders verhalten, wenn sie vorher "naiv"  wären, also nicht mit Bakterien, Viren oder anderen Fremdstoffen in Berührung gekommen wären. Bei den kontrollierten Reinraumbedingungen eines Tierstalls könnten die so geprägten Zellen des Immunsystems weitaus weniger Schaden anrichten als die "geübte" Abwehr der Arzneimitteltest-Kandidaten. Dem widerspricht Professor Thomas Hünig, Immunologe an der Universität Würzburg, der in Deutschland an der Entwicklung der Nager-spezifischen Antikörper beteiligt war, die als Vorbild für TGN1412 dienten: "Offenbar handelte es sich bei den Affen, die in den Tests eingesetzt wurden, nicht um keimarm gehaltene Tiere". Es soll sogar eine Darminfektion gegeben haben, so zitiert er aus dem Bericht der eingesetzten Untersuchungskommission. "Infektionen mit den gefährlichen Grippeviren rufen Reaktionen hervor, die dem septischen Schock ähneln", so Stefan Ludwig. Das "Cytokine-Release-Syndrome", so der wissenschaftliche Ausdruck für den Zytokinsturm, beobachteten Ärzte aber auch häufig nach der Gabe von Antikörpern, die in das Immunsystem eingreifen. Diese Moleküle sollen entweder bei Transplantationen das körpereigene Immunsystem unterdrücken oder aber bei einer Leukämie die wuchernden Immunzellen attackieren. Nicht selten machen sie ihr Zielobjekt dabei aber erst einmal scharf. Die Behandlung mit Kortison und anderen Entzündungshemmern hatte den Probanden des Londoner Arzneimitteltests das Leben gerettet. Unterdrückt man die Aktivierung der Signalwege, die die Ausschüttung solcher Botenstoffe veranlassen, könnte das auch eine Möglichkeit sein, die Folgen einer drohenden Epidemie mit der Vogelgrippe einzudämmen. Ob so etwas funktionieren könnte, erforscht Stefan Ludwig im Institut für molekulare Virologie in Münster. In Zusammenarbeit mit der Biotech-Firma "4SC" arbeiten die Wissenschaftler seiner Arbeitsgruppe an einem Wirkstoff, der "doppelt" antiviral wirken kann", erklärt Ludwig,  "zum einen direkt auf die Virusvermehrung und zum anderen indirekt, da er die Überproduktion der Zytokine hemmt." Eine ähnlich wirkende Substanz, so fand das Forscherteam heraus, findet sich in nahezu jeder Hausapotheke: Das Kopfschmerzmittel Aspirin. Die Wiederherstellung des gefährlichen spanischen Grippevirus und sein Einsatz an Affen ist immer noch sehr umstritten. Der Arzneimitteltest in London entging nur knapp einem tödlichen Ausgang. Beide Versuche lieferten jedoch Ergebnisse, die entscheidend dazu beitragen könnten, die Reaktionen unserer Immunabwehr mit unbekannten Stoffen besser zu verstehen und das Problem "Zytokinsturm" in den Griff zu bekommen.
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